SAŽETAK

Zbinjavanje toksikoloških pacijenata započinje na mestu događaja, ili na prijemu u zdravstvenu ustanovu. Pacijenti ove problematike, sa područja Jablaničkog okruga medicinski se dovoze i zbrinjavaju u Službi urgentne medicine (SUM) Bolnice Leskovac u sklopu koje je formirana toksikološka ambulanta za lečenje akutno otrovanih. U zbrinjavanju ovih pacijenata učestvuje tim lekara specijalista urgentne medicine, internista, neuropsihijatar, anesteziolog, hirurg... SUM ima mogućnost (kadar, oprema, prostor) za njihov monitoring i lečenje do stabilizacije osnovnih vitalnih funkcija, nakon čega se pacijent ili otpušta kući sa preporukom za dalje lečenje, ili prevodi na dalje lečenje u odgovarajuće odeljenje bolnice, ili se urgentno transportuje u ustanovu višeg nivoa lečenja. U periodu od 2002. do 2005. godine u Službi urgentne medicine Bolnice Leskovac je urgentno medicinski lečeno 110.638 pacijenata, od čega je 1081 bio akutno otrovan. Najveći broj su trovanja lekovima, alkoholom, pesticidima i opijatima. Analizom podataka evidentan je porast broja otrovanih pacijenata sa 177 u 2002. godini, na 338 u 2005. godini. Broj pacijenata u toksičnoj komi u posmatranom periodu bio je 282. Na dalje lečenje u ustanovu višeg nivoa upućeno je 14 akutno trovanih. Kao posledica teškog trovanja, smrtni ishod nastupio je kod 17 pacijenata. Zabeležen je i porast broja predoziranih opijatima kod mlade populacije (porast broja narkomana na našem području). U SUM su zbrinuta 92 pacijenta zbog akutnog trovanja opijatima, "overdosis" sa komatoznim stanjem i akutnom respiratornom insuficijencijom bio je kod 54 bolesnika.

Ključne reci: akutna trovanja, poremećaj CNS, Služba urgentne medicine

SUMMARY

Taking care of poisoned patients starts immediately, or after admitting into the health institution. Patients with this problem, from the district of Jablanica conty are being medically driven and taken care of at the Emergency Medical Service (EMS) of General Hospital in Leskovac. Toxicological first- aid station, for the acute poisoned patients treatment, has been formed within it. A team of specialists of emergency service, internists, neurosurgeons, anaesthesiologists, surgeons take part in taking care of these patients. EMS has got capacities (personnel, equipment, premises) for their monitoring and treatment till the stabilisation of basic vital functions. After this, the patients are either discharged with the recommendation for further treatment, directed to further treatment into the appropriate hospital department institution. 110 638 patients were urgently treated, 1081 were acute poisoned in the period from 2002. to 2005. at EMS. The greatest number was drug, alcohol, pesticide, narcotic poisoning. Poisoned patients' number increase from 177 in 2002. to 338 in 2005. was evident by data analysis. The number of patients in toxic coma was 282 in the observed period. 14 acute poisoned patients were directed to further treatment into the higher level institution. There was a fatal outcome with 17 patients as a concequence of serious poisoning. The overdosed number increase of young population has been noticed (drug addicts number increases in our district). 92 patients were taken care of for acute narcotics poisoning, "overdosis" with comatose condition and acute respiratory insufficiency was 54 at EMS.

Key words: acute poisoning; disorder CNS; Emergency Medical Service

Uvod

" sve je lek i otrov, samo ih doza razdvaja“

Kao posledica svakodnevnog okruženja i upotrebe hemijskih i prirodnih materija, sve je veći broj akutnih i hroničnih trovanja. Prema izveštajima mnogih nacionalnih centara za kontrolu trovanja, na akutna trovanja otpada oko 3% svih oboljevanja i na četvrtom su mestu po troškovima zbrinjavanja. Podaci našeg Nacionalnog centra za kontrolu trovanja pokazuju da se kod nas godišnje prijavi oko 12000 pacijenata, (deca do 14 godina oko 20%), hospitalizuje se više od 5000 akutno otrovanih, sa prosečno pet dana lečenja, dok je ambulantno lečenih četverostruko više. Podaci nisu najverodostojniji, jer se svi slučajevi trovanja ne prijavljuju Centru za kontrolu trovanja, (veliki broj akutno trovanih se šifrira pod drugom vodećom psihijatrijskom šifrom).

Prema svojim specifičnim karakteristikama, brzini u odvijanju patoloških procesa i potrebom za brzim lečenjem, sva akutna trovanja predstavljaju, bez obzira na trenutno ispoljenu simptomatologiju, urgentna stanja u medicini. Zbrinjavanje akutno otrovanih započinje na mestu događaja, nastavlja se u toku transporta sve do ustanove u kojoj postoji mogućnost opservacije i lečenja akutno trovanih.

Cilj rada

Cilj rada je prikaz učestalosti akutnih trovanja i načina urgentno-medicinskog, zbrinjavanja u SUM Bolnice Leskovac, kao i analiza poremećaja funkcije centralnog nervnog sistema toksikoloških pacijenata. Namera autora bila je i da ukaže na značaj i ulogu lekara specijaliste urgentne medicine u prihvatanju i urgentnom zbrinjavanju akutno otrovanih pacijenata.

Metod rada

Izvršeno je retrospektivno analiziranje podataka iz protokola rada Službe urgentne medicine bolnice Leskovac u periodu od marta 2002. do kraja 2005. godine. Korišćeni su podaci iz protokola: l. prijemno-trijažne ambulante SUM gde se vrši prijem i urgentno zbrinjavanje po protokolu za akutno otrovane pacijente i 2. stacionarnog dela službe - toksikološke jedinice, gde se vrši praćenje daljeg toka bolesti i stabilizacija osnovnih životnih funkcija, uz preduzimanje odgovarajuće dijagnostičke procedure u cilju utvrđivanja uzroka trovanja. U radu je primenjen metod kvantitativne analize broja otrovanih pacijenata sa ispoljenim poremećajem stanja svesti grafičkim i tabelarnim prikazom podataka.

Rezultati rada

Svi pacijenti kojima je neophodno urgentno-medicinsko lečenje sa područja Jablaničkog okruga zbrinjavaju se u Službi urgentne medicine (SUM) Bolnice Leskovac, u okviru koje je formirana toksikološka ambulanta za lečenje akutno trovanih.

Akutno trovanje je urgentno stanje i pregled takvog pacijent u Službi urgentne medicine Bolnice Leskovac obavlja lekar specijalista urgentne medicine, primenom svih raspoloživih medicinskih veština, a u cilju postavljanja dijagnoze, utvrđivanja uzroka trovanja, aplikovanja odgovarajuće terapije i stabilizacije osnovnih vitalnih parametara. Stanje pacijenta i tok bolesti kontinuirano se prati u stacionarnom delu SUM, gde se konsultativnim pregledima neurologa, interniste, hirurga, anesteziologa, oftalmologa, pneumoftiziologa donose odluke o daljim merama lečenja i/ili upućivanju u ustanovu višeg nivoa.

Za potrebe urgentnog transporta ovih pacijenata koristi se vozilo tipa reanimobil, tako da se terapijske procedure nastavljaju i u toku transporta, sve do prijema u odgovarajuću ustanovu.

U periodu od 1. 3. 2002. do 31. 12. 2005. godine u SUM Bolnice Leskovac je pregledano i lečeno ukupno 110.638 pacijenata, od čega je dijagnostikevano 1.081 akutno trovanje. Najzastupljenija su akutna trovanja izazvana lekovima (386), alkoholom (309), pesticidima (92) i opijatima (78) (Tabela 1).

Tabela 1. Broj lečenih pacijenata u toksikološkoj ambulanti sum-a od 1. 3. 2002. do 31. 12. 2005. god.

Tabela 2. Lečenje pacijenata u toksikološkoj ambulanti SUM-a od 19. 3. 2002. do 31. 12.  2005. god.

Analizom podataka evidentan je porast broja otrovanih pacijenata sa 177 u 2002. godini na 338 u 2005. godini. Praćenjem polne zastupljenosti pacijenata, utvrđen je znatno veći broj akutno otrovanih osoba ženskog, nego muškog pola (Grafikon 1), prosečne životne dobi između 40 i 60 godina (Tabela 2).

 Grafikon 1. Distribucija po polu (žene 92%, muškarci 8%)

Tabela 2. Životna dob akutno otrovanih

              pacijenata SUM (2002-2005)

Poremećaj funkcije centralnog nervnog sistema zabeležen je kod većine akutno trovanih pacijenata SUM u lakšem ili težem stepenu. Od ukupnog broja pacijenata sa dijagnozom akutnog trovanja: somnolentnih je bilo 250, soporoznih 365 (na prijemu) a komatoznih 282 (Tabela 3).

Tabela 3. Nivoi poremećaja stanja svesti

Zabeležen je porast broja pacijenata u toksičnoj komi sa 58 u 2002. godini na 91 u 2005.godini (Tabela 4).

Tabela 4. Toksične kome

Zabrinjavajući je porast "opijatna koma" (overdozis) što ukazuje na porast broja narkomana na našem području. U SUM je zbrinuto 78 pacijenta akutno otrovanih opijatima (Tabela 5). Opijatna koma sa akutnom respiratornom insuficijencijom zabeležena je kod 54 bolesnika.

Tabela 5. Broj trovanih opijatima

Pacijentima sa poremećajem stanja svesti određuje se Glazgov koma skora na osnovu koga se stepenuje nivo poremećene svesti i određuje dubina kome (Tabela 6).

Tabela 6. Glazgow koma skala (GCS)

Na dalje lečenje u ustanovu višeg nivoa upućeno je 14 akutno otrovanih, a zbog posledica teškog trovanja smrtni ishod nastupio je kod 17 pacijenata.

Diskusija

Tokom naše četvorogodišnje analize urgentnog hospitalnog zbrinjavanja akutnih trovanja u Jablaničkom okrugu uočen je porast broja pacijenata sa akutnim trovanjem.Pacijenti našeg okruga medicinski se zbrinjavaju u SUM Opšte bolnice u Leskovcu, u okviru koje je formirana toksikološka ambulanta za lečenje akutnih trovanja. U njihovom zbrinjavanju učestvuje tim lekara: specijalista urgentne medicine, internista, anesteziolog, hirurg, neuropsihijatar, i dr.

SUM ima mogućnosti (kadar, oprema, prostor) monitoringa i lečenja akutno otrovanih pacijenata do stabilizacije osnovnih životnih funkcija, nakon čega se pacijent: otpušta kući sa preporukom za dalje lečenje; prevodi na dalje lečenje u odgovarajuće odeljenje bolnice, ili transportuje u ustanovu višeg nivoa radi daljeg lečenja

Poremećaj funkcije centralnog nervnog

sistema kod akutno trovanih

U akutnim trovanjima nastaju poremećaji funkcije CNS zbog izraženog centralnog dejstava unetih toksičnih supstanci, a i zbog senzitivnosti samog NS na različite doze toksičnih supstanci. Ovi poremećaji ispoljavaju se različitom neurološkom simptomatologijom zavisno od vrste, količine, farmakokinetičkih osobina, toksičnog svojstva i dužine dejstva unete supstance, uzrasta i komorbiditeta. Najčešće se toksični efekti manifestuju pojavom konvulzija, hiperaktivnošću, uznemirenošću, poremećajem do depresije disanja, hipoksijom, konfuznošću, somnolencijom, stuporom i komom.

Konvulzije

Mnogobrojni lekovi i hemijske materije provociraju konvulzije direktnim delovanjem na NS stimulišući periferne receptore (karotidni sinus) zbog nedostatka kiseonika, izazvane hipoglikemije i izazvane hiponatremije. Urgentno lečenje konvulzija, bez obzira na etiologiju, podrazumeva: prekid konvulzija primenom antikonvulziva ili specifičnog antidota, utvrditi dijagnozu i etiologiju konvulzivnog napada  obezbediti prohodnost disajnog puta i održavati disanje uz praćenje vitalnih parametara, primeniti O2, ili veštačku ventilaciju po potrebi. Kod ovakvih pacijenata ne izazivati povraćanje i ne raditi lavažu želuca dok traju konvulzivni napadi.

Lečenje konvulzija sprovodi se primenom: Diazepama 0,1-0,2 mg/kg iv do l mg/min, a može se primeniti i rektalno; Fenition® 2-5mg/kg iv u koku 30 min, maksimalna doza do l gr (neefikasan kod konvulzija izazvanih teofilinom); Fenobarbiton-natrijum 1-1,5 mg/kg, iv polako u toku 20 minuta maksimalna doza je 5mg/kg; Midazolam 0,1-0,2 mg/kg im ili 0,05-0,1 mg/kg iv; Lorazepam 0,05-0,1 mg/kg iv, može se primeniti i rektalno; Tiopental-natrijum 2,5% rastvor, maksimalna doza 0,5 ml/kg i Sukcinilholin neuromuskularni blokator i moćan antikonvulziv koji kupira sve vrste konvulzija, ali se može koristiti samo kod intubiranih pacijenata, uz stalni monitoring i veštačku ventilaciju.

Konvulzije izazvane akutnim trovanjem teofilinom udružene su sa metaboličkim poremećajima tipa hipokalemije, hiponatremije, hipoglikemije i acidoze, pa se pored antikonvulziva daju i beta blokatori radi lečenja pojačane beta-adrenergičke stimulacije. Kod trovanja izonijazidom konvulzije se kupiraju iv primenom specifičnog antidota Piridoksina (vitamin B6). Konvulzije koje se javljaju kod trovanja organofosfatnim insekticidima leče se primenom Pralidoksima ili Atropina. Strihnin primarno deluje na kičmenu moždinu i izaziva tonične spazme ekstenzora. Trovanja veratinom, cijanidima, nikotinom izazivaju konvulzije kombinacijom refleksa CNS i efekta anoksije.

Hiperaktivnost, delirijum, manija

Dejstvom toksičnih supstanci na određene strukture CNS dolazi do pojave različitih neuroloških simptoma. Tako kod trovanja amfetaminom, kofeinom i atropinom, usled dejstva na strukture mozga, dolazi do hiperaktivnosti, uznemirenosti i maničnog stanja. Lečenje podrazumeva primenu opštih mera detoksikacije uz zaštitu pacijenta da se ne povredi. Delirijum se javlja kod trovanja: salicilatima, antiholinergicima, antihistaminicima, antidepresivima, neurolepticima, opijatima, antibioticima, hipoglikemicima, raznim industrijskim hemikalijama, gljivama, u metaboličkim poremećajima, hipotermiji, apstinenciji od alkohola i sedativa.

Somnolencija, stupor, koma

Kod intoksiciranih pacijenata vrlo često se manifestuje poremećaj svesti različitog stepena: somnolencija, stupor i koma.

Somnolencija (pospanost) je poremećaj stanja svesti gde pacijent bez spoljne draži ne pokazuje zainteresovanost za okolinu, nekooperativan je pri pregledu, lako postajee uznemiren i motorno hiperaktivan. Stupor (sopor) je poremećaj stanja svesti kod bolesnika koji se može probuditi samo uz prisustvo jakih spoljnih draži, i tokom tih kratkih perioda aktivacije moguća je oskudna verbalna komunikacija. Koma je najdublji poremećaj svesti, bolesnik ne reaguje na spoljne draži koje inače izazivaju jak bol. Zenice ne reaguju na svetlost, refleksi gutanja su ugašeni, ne mogu se izvesti refleksi kašljanja i kornealni refleks. Obično postoji retencija, a ponekad inkontinencija, a i mišićni refleksi mogu biti ugašeni. Uzroci su polimorfni pa je zato potrebna brza dijagnostička procedura radi utvrđivanja etiologije komatoznog stanja.

Pregled bolesnika u komi

Odmah po prijemu postupiti po ABC protokolu, uraditi EKG, terapijske procedure a tek po stabilizaciji vitalnih funkcija slede dijagnostičke procedure. U diferencijalnoj dijagnozi značajna je heteroanamneza očevidaca o brzini i načinu nastanka kome, o prethodnim bolestima koje mogu biti uzrok kome (dijabetes, epilepsija, hipertenzija, Tu), o vrsti i količini uzete supstance. Na prijemu obaviti brzi orjentacioni pregled mogućih povreda na telu (glava-znaci traume, rinoreja, otoreja, otoragija, koža-bledilo kod šoknog stanja i hipoglikemije, rumenilo kod trovanja CO ili ICH, cijanoza kod hipoksije, žutica kod bolesti jetre, tragovi uboda igle duž vena kod narkomana i dr.). Obratiti pažnju i na miris koji okružuje bolesnika, na telesnu temperaturu i izgled pacijenta.

Neurološki pregled na prijemu je izuzetno značajan i usmeren je na utvrđivanje stepena poremećaja svesti, načina disanja, položaja glave i očiju, meningealnih znakova, veličine i reaktivnosti zenica, nalaz na očnom dnu, bulbomotorike, motoričke funkcije. Različiti simptomi ukazuju na lateralizaciju poremećaja (anizokorija, fenomen pljuckanja lule, rasplinute butine, devijacija bulbusa, spoljašna rotacija stopala, znak Babinskog, razlike u mišićnom tonusu, fenomen lutkinih očiju, decerebracioni ili dekortikacioni pokreti i dr).

Kada se završi kompletan neurološki pregled određuje se Glazgov koma skor (Tabela 7). Ponavljanim skorovanjem stanja svesti u različitim vremenskim intervalima može se pratiti eventualni oporavak, dejstvo terapije, a ima i prognostički značaj.

Tabela 7. Glazgov koma skala (GCS) za odrasle i decu

Koma skor se dobija sabiranjem poena za okularni, verbalni i motorni odgovor. Maksimum poena koje pacijent može imati kada je u komi je 7, a minimum je 3. Svakom pacijentu koji je u komi moraju se pregledati i refleksi moždanog stabla, jer njihov gubitak ukazuje na težinu reverzibilnih i ireverzibilnih oštećenja određenih nivoa moždanog stabla i hitnost ako je indikovana neurohiruška intervencija.

Terapijske smernice kod akutnih trovanja

sa poremećajem svesti

l.          Brza procena stanja svesti,

2.         Optimalna respiracija i cirkulacija po ABC protokolu,

3.         Heteroanamneza,

4.         Somatski status,

5.         Neurološko ispitivanje,

6.         Laboratorijsko ispitivanje, toksikološke analize

7.         Specifično lečenje i antidoti.

Pri prvom susretu sa ovakvim pacijentom neophodan je brzi inicijalni pregled.

Potrebno je:

1.         Proceniti stanje kardiorespiratorne funkcije:

- prohodnost disajnih puteva (čišćenje, aspiracija), tip i dubina disanja, intubacija po potrebi i veštačka ventilacija

- cirkulacija (TA, kvalitet pulsa, ritam, frekvenca, EKG monitoring, iv linija, centralna venska kanila...)

- procena neurološkog stanja, neurološki pregled (stanje svesti, konvulzije, nistagmus, veličina i reaktivnost zenica, patološki refleksi, znaci lateralizacije), kontinuirani monitoring funkcije centralnog nervnog sistema.

2.         Ustanoviti da li ima znakova infekcije, povreda ili metaboličkih poremećaja

3.         Započeti medicinsko zbrinjavanje uz eventualnu primenu: mera KPCR; mera prevencije dalje apsorpcije; postupaka za utvrđivanje toksičnog agensa (laboratorijske i toksikološke analize), ordiniranje specifične antidotske terapije i nespecifične simptomatske terapije i medicinskih mera u cilju povećanja eliminacije toksične supstance iz organizma.

A. Prekid daljeg ulaska otrova u organizam

Vreme od ingestije ili izlaganja toksičnoj supstanci do početka urgentnog lečenja, veoma je značajno u zbrinjavanju suspektnog trovanja ili predoziranja. Kod inhalacionih trovanja, zatrovanog odmah izneti iz kontaminirane zone i po potrebi započeti mere reanimacije. Skinuti kontaminiranu odeću, kožu oprati vodom i sapunom, a sluzokožu očiju vodom u mlazu.

Kod peroralnih trovanja, ukoliko je pacijenat svestan:

1. izazvati povraćanje, davanjem per os 300-400 ml mlake vode (kontraindikovano kod dece ispod 4-5 godina, retardiranih osoba, poremećaj svesti, koma, šokno stanje);

2. dati suspenziju aktivnog uglja; i

3. uzeti uzorak povraćanog sadržaja za toksikološke analize. Kod pacijenata sa poremećajem stanja svesti, lavaža želuca vrši se nazogastričnom sondom i aspiriranjem želudačnog sadržaja i naknadnom upotrebom aktivnog uglja kao adsorbensa. Laksativna sredstva i klizma se mogu upotrebiti po potrebi. Nakon što se odredi način izloženosti otrovu (inhalacija, ingestija, kontakt preko kože...) i primeni postupak za smanjivanje dalje apsorpcije, treba pokušati identifikaciju otrova (ambalaža sa sadržajem, fizičko stanje supstance, miris).

B. Smanjenje koncentracije toksične materije

 Smanjenje koncentracije toksične materije, ili njenih toksičnih metabolita u krvi i tkivima primenom mera opšte detoksikacije koje se sastoje od:

1.         Stimulisanja prirodne detoksikacije organizma forsiranjem diureze, hiperventilacijom i hiperbaričnom oksigenacijom;

2.         Primene veštačke detoksikacije: peritonealna dijaliza, hernodijaliza, hemoperfuzija aktivnim ugljem, plazmafereza;

3.         Antidotske terapije koja se može primeniti samo u relativno malom broju trovanja (npr. atropin u trovanju organofosfatima, nalokson u trovanju opijatima, etil alkohol u trovanju metanolom i antifrizom...).

C. Simptomatska terapija

Simptomatska terapija predstavlja osnovu u lečenju akutnih trovanja. Prate se simptomi i efekti toksične supstance i stanje bolesnika na osnovu kojih se ordinira adekvatna Simptomatska terapija koja omogućava efikasno lečenje. Najčešće se primenjuju lekovi iz grupe antikonvulziva, antiaritmika, kardiotonika, antibiotika.

Većina bolesti koje dovode do poremećaja stanja svesti dovode i do izraženog moždanog edema, pa je antiedematozna terapija sastavni deo terapije bolesnika u komi. Kod kome nepoznate etiologije dati hipertonu glukozu 20ml 50% Glucosae i.v., amp. Naloksona i.v. ako se sumnja na trovanje opijatima; amp. Anexata kod trovanja benzodiazepinima i amp. Tiamina.

Zaključak

Lečenje akutno otrovanih pacijenata zahteva urgentan medicinski tretman, brzu stabilizaciju vitalnih funkcija, primenu adekvatne terapije i brzu dijagnostiku. U zbrinjavanju i prihvatanju takvih pacijenata u SUM učestvuju lekari specijalisti urgentne medicine, koji odmah pri prijemu preduzimaju sve urgentne mere lečenja po protokolu za pacijente sa poremećajem svesti. Za potrebe dijagnostikovanja uzroka trovanja postoji mogućnost hitnih laboratorijskih analiza, kao i Rtg i CT dijagnostike. Timskim radom i konsultacijama lekara ostalih specijalnosti: neurologa, radiologa, psihijatara, hirurga, anesteziologa, internista i dr. prati se tok i stanje pacijenta i donose odluke o načinu daljeg lečenja. To znači da pacijent može biti stabilizovan i otpušten kući sa preporukom za dalje lečenje; preveden na dalje lečenje u odgovarajuće odeljenje bolnice; ili urgentno transportovan u ustanovu višeg nivoa.

Formiranjem toksikološke ambulante u okviru SUM poboljšan je medicinski tretman i lečenje akutno otrovanih i značajno je smanjen broj pacijenata koji se upućuju na dalje lečenje u ustanovu višeg nivoa.

1.         Joksović D. Akutna trovanja lekovima. Rivel Co, Beograd, 1999.

2.         Vučović D. Intezivna terapija. Zavod za udžbenike i nastavna sredstva, Beograd, 1998: 899-905

3.         Dreisbach H. Robert. Trovanja, prevencija, dijagnoza i lečenje,13 izdanje. Data status, Beograd, 2005: 25-101.

4.         Dreisbach RH, Robertson WO. Handbook of Poisoning, 12 izdanje. Appleton Lange, Norwalk -Los Altos, 1987.

5.         Jones Al, Volans G. Menagement of self poisoning. Br Med J 319,1414-21.

6.         Veličković A. Urgentna stanja u neurologiji. Elit, Beograd. 1996, 165 - 84.

7.         Vicellio P.-Handbook of medical toxicology, Little, brown and Companv, Boston-Toronto-London, 1993.

8.         Rippe JM. Manual of intensive care medicine, Second edition. Little, Brown and Company, Boston-Toronto,1989.

9.         Schuster HP, Pop T., Weileman LS. Intensive Care Medicine,Thieme,1990.

l0. Ellenhorn MJ, Barceloux DG. Medical Toxicology. Elsevier,1988.

11. Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA,Weisman RS, Howland MA. Goldfranks toxicologgic emergencies,Prentice-Hall International Inc. 1990 12.

12. Mutschler E,Derendorf H. Drug actions. CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, London-Tokyo 1995.

13. Dukes MNG. Side Effects of Drugs. Elsevier, Amsterdam-New York-London,1992

14. Niesink RJM, De Vries J, Hollinger MA. Toxicology. Principles and applications. CRC Press, Boca Raton, New York, London-Tokyo,1995.

15. Aronson JK. Side Effects of Drugs, Elsevier Science, 1999.

16. Daves DM. Textbook of Adverse Drug Reactions.Edvard Arnold,1999.

17. Allen L V. Handbook of Nonprescription Drugs,12th end. American Pharmaceutical Association, 2000.

povratak na sadržaj