Helicobacter pylori i gastrični karcinom
    Gastrični karcinom (GK) je najčešća maligna neoplazma gastrointestinalnog trakta, mada poslednjih decenija postoji tendencija laganog opadanja mortaliteta od GK. Prve sugestije o vezi H. pylori infekcije i GK dao je Marshall 1983. godine. Internacionalna grupa za proučavanje karcinoma je ukazala na povećani rizik od GK u pacijenata sa H. pylori infekcijom, a Svetska zdravstvena organizacija je 1994. godine H. pylori svrstala u klasu I karcinogena (1). Osobe sa H. pylori infekcijom izložene su oko 4 puta većem riziku od nastanka nekardijalnog GK. Mlađe osobe sa H. pylori infekcijom imaju veći rizik od nastanka GK od starijih osoba (2).
    Ukazano je na mnogobrojne mehanizme kojima bi H. pylori mogao uzrokovati nastanak GK, ali direktni mehanizam nije poznat. Prihvaćeno je da je hronični atrofični gastritis sa intestinalnom metaplazijom predispozicija za nastanak intestinalnog tipa GK (3). Ukoliko je H. pylori u vezi sa difuznim tipom GK, nastanku GK ne prethode prekurzorne lezije. Moguće je da hronična inflamacija izazvana H. pylori dovodi do genskih promena i nastanka difuznog tipa GK, bez prethodnog razvoja teških atrofičnih promena i intestinalne metaplazije (slika 1) (4, 5).
Slika 1. Hipoteze o ulozi H. pylori u razvoju gastričnog karcinoma
    Karcinogeni su sposobni da izazovu strukturne promene DNA, da aktiviraju nuklearne i citoplazmatske signal-transdukcione puteve i da moduliraju aktivnost stres proteina i stres gena, što utiče na ćelijski rast, diferencijaciju i smrt ćelija. Slobodni kiseonični radikali poseduju sva ova svojstva i pripadaju značajnoj grupi humanih karcinogena. Akumulirani neutrofili i makrofagi u toku hronične aktivne H. pylori infekcije produkuju ekscesivnu količinu jako toksičnih slobodnih kiseoničnih radikala. Kiseoničnim radikalima uzrokovana oštećenja DNA dovode do modifikacije gena sa potencijalnim mutagenim i karcinogenim efektom. Za humani karcinom, uključujući i gastrični adenokarcinom, najvažnije su promene ras-familije protoonkogena i p53 tumor supresornog gena (6). Senzitivni marker oksidativnog oštećenja DNA ćelija aficiranog organa predstavlja 8-hidroksideoksigvanozin, koji nastaje iz deoksigvanozina pod dejstvom slobodnih kiseoničnih radikala (7).
    U uslovima hipohlorhidrije, nastale kod određene grupe pacijenata sa hroničnom H. pylori infekcijom, dolazi do favorizovanja rasta bakterija koje u sredini sa normalnim aciditetom ne mogu da prežive. Ove bakterije pretvaraju nitrate iz hrane u nitrite i dovode do stvaranja N-nitrozo jedinjenja, odnosno N-nitrozoamina, koji takođe predstavljaju karcinogene prvog reda u nastanku GK (6).
    Mnogobrojna ispitivanja su pokazala da H. pylori infekcija dovodi, nepoznatim mehanizmom, do značajnog smanjenja koncentracije askorbinske kiseline u gastričnom soku. Međutim, ovo smanjenje koncentracije askorbinske kiseline dešava se samo u uslovima hipohlorhidrije (pH > 4) kod pangastritisa, dok kod difuznog antralnog gastritisa, koji se najčešće nalazi kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom, normalna je koncentracija askorbinske kiseline u gastričnom soku i pored prisustva H. pylori. Efekat smanjenja koncentracije askorbinske kiseline u gastričnom soku nezavisan je od oralnog unosa i koncentracije u plazmi askorbinske kiseline. Askorbinska kiselina ima značajnu funkciju u uklanjanju kiseoničnih radikala i inhibiciji reakcije N-nitrozaminacije. Na taj način ima ulogu protekcije od nastanka GK. Nakon eradikacije H. pylori infekcije dolazi do povećanja koncentracije askorbinske kiseline u gastričnom soku (6, 8).
    U H. pylori gastritisu dokazano je hiperproliferativno stanje gastričnog epitela sa visokim indeksom obnavljanja epitelnih ćelija (9, 10). Peek i saradnici (11) ukazuju na to da povećanu proliferaciju i apoptozu epitelnih ćelija uzrokuju cagA pozitivni sojevi H. pylori. Ricci i saradnici (12) su pokušali da objasne zašto samo pojedine individue inficirane citotoksičnim H. pylori sojevima razvijaju GK. Oni su našli da citotoksični sojevi menjaju, in vitro, Na+, K+-zavisnu fosfatazu koja reguliše promet jona natrijuma kroz celularnu membranu. Visok unos natrijuma je u visokoj korelaciji sa proliferacionim indeksom ćelija antruma, samo u H. pylori pozitivnih pacijenata. GK je učestaliji u populacijama koje unose natrijum u visokoj količini, što potvrđuje ovu hipotezu.
    Visok mitotski indeks povećava verovatnoću nastanka somatskih DNA mutacija. Ornitin dekarboksilaza se smatra markerom mukozne proliferativne aktivnosti i njen nivo je povećan u različitim gastrointestinalnim karcinomima. Apoptoza je marker gubitka ćelija. Ekscesivna apoptoza može doprineti atrofiji gastričnih žlezda i redukciji acido-peptične sekrecije, što favorizuje nastanak karcinoma u osetljivih individua sa određenim HLA genotipom. Eradikacijom H. pylori infekcije smanjuje se proliferacija gastričnog epitela i apoptoza, tako da se redukuje rizik od nastanka GK (7, 13).
    Skorašnja istraživanja ukazuju na značaj enzima ciklooksigenaze (COX) u gastričnoj karcinogenezi. Prostaglandini nastali pod dejstvom COX-1 imaju ulogu u održavanju integriteta gastrične mukusne barijere i mokoznog krvnog protoka, dok je COX-2 jedva detektabilna u normalnim okolnostima. Povećana ekspresija COX-2 zapažena je u gastričnom adenokarcinomu. COX-2 može favorizovati rast tumora inhibicijom apoptoze, podržavanjem ćelijske proliferacije i stimulacijom angiogeneze kancerskih ćelija. In vitro ispitivanja su pokazala da H. pylori direktno izaziva ekspresiju COX-2 u kulturi ćelija gastričnog adenokarcinoma, putem mehanizma zavisnog od tirozin-fosforilacije (14). Chan i saradnici (15) su, endoskopskim ispitivanjem pacijenata sa neulkusnom dispepsijom i imunohistohemijskom obradom gastričnih biopsija, dokazali ekspresiju COX-1 u mononuklearnim inflamatornim ćelijama, endotelnim ćelijama i glatko-mišićnim ćelijama lamine proprije, nezavisno od H. pylori statusa. Nasuprot tome, H. pylori je uzrokovao ekspresiju COX-2 u foveolarnom i glandularnom gastričnom epitelu. Skorašnja ispitivanja (16) ukazuju na to da COX-2 može olakšati limfatičnu invaziju i metastaze u pacijenata sa GK. Ipak, dalja istraživanja su neophodna radi utvrđivanja konačnih kliničkih implikacija ovih nalaza u gastričnoj karcinogenezi.
Postavlja se pitanje zašto samo pojedine osobe sa H. pylori infekcijom obole od GK i koji su faktori odgovorni za različit ishod H. pylori infekcije. Tako, razlika u bakterijskim sojevima može doprineti različitom ishodu H. pylori infekcije. Osobe sa cagA pozitivnim sojevima H. pylori imaju povećani rizik od razvoja težih oboljenja želuca, kao što je peptični ulkus, atrofični gastritis i GK. Prisustvo povećanog nivoa pepsinogena A (PgA) i pepsinogena C (PgC) i niži odnos PgA/PgC, u pacijenata sa cagA pozitivnim sojevima H. pylori, ukazuje na značaj cagA pozitivnih sojeva za razvoj težih oboljenja želuca (17, 18).
    Varijacija u veličini cagA proteina u vezi je sa prisustvom varijabilnog broja tzv. repeat sekvenci u 3' regionu cagA gena. H. pylori sojevi sa više od tri ''repeat'' sekvence u 3' regionu cagA gena imaju veći skor atrofije i intestinalne metaplazije, kao i veću mogućnost nastanka GK u odnosu na sojeve sa manjim brojem ''repeat'' sekvenci. Takođe, ovi sojevi imaju manju mogućnost preživljavanja u kiseloj sredini. Moguće je da hipohlorhidrija dovodi do promena u genomu H. pylori ili da su sojevi sa više od tri ''repeat'' sekvence prisutni u malom broju u jako kiseloj sredini, tako da nisu detektabilni metodom kulitivisanja ili PCR metodom. Kad dođe do smanjenja nivoa kisele sekrecije (nastanak atrofičnog gastritisa, ordiniranje antisekretorne terapije i dr.), njihova prevalencija dostiže detektabilni nivo (19).
    S obzirom na to da više od 50% inficirane opšte populacije i pacijenata sa neulkusnom dispepsijom poseduje cagA pozitivne sojeve H. pylori, čak i činjenica o prevalenciji od 100% cagA pozitivnih sojeva u rođaka pacijenata sa GK ne bi bila dovoljna da ukaže na to da je uticaj cagA statusa na ishod H. pylori infekcije od presudnog značaja (20). Takođe, povećana učestalost cagA pozitivnih sojeva, kako kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom, tako i kod pacijenata sa atrofijom i intestinalnom metaplazijom, ukazuje na to da cagA pozitivni sojevi imaju manju mogućnost uticaja na ishod H. pylori infekcije.
    Najnovija istraživanja su pokazala da antitela na tzv. heat shock protein B
    H. pylori mogu biti od koristi kao dopunski test serumskom anti cagA testu, za određivanje povećanog rizika od nastanka težih oboljenja gastroduodenuma, posebno od nastanka GK (21).
    Najverovatnije je da bakterijski soj deluje kao primarni faktor u nastanku bolesti, ali nema značaja u predikciji ishoda bolesti. Genetski faktori domaćina su od najvećeg značaja za ishod H. pylori infekcije. Interleukin-1 , koji se produkuje u odgovoru na H. pylori infekciju, inhibira gastričnu kiselu sekreciju najverovatnije uzrokovanjem apoptoze ECL ćelija, posredstvom aktivacije nuklearnog faktora-kB (NF-kB) i proapoptotičnog Bax proteina. Gen interleukina-1 igra značajnu ulogu u određivanju genetskog odgovora domaćina na H. pylori infekciju. U osoba sa grupisanim polimorfizmom interleukin-1 gena, H. pylori infekcija će dovesti do visoke aktivnosti interleukina-1 u gastričnoj mukozi sa markantnom supresijom kisele sekrecije. Supresija kisele sekrecije će dovesti do razvoja korpusno-predominantnog gastritisa, ili pangastritisa, što će uzrokovati dalji pad kisele sekrecije i razvoj atrofičnog gastritisa kao prekurzora nastanka GK. U osoba bez grupisanog polimorfizma interleukin-1 gena, H. pylori infekcija neće dovesti do inhibicije gastrične kisele sekrecije. U odsustvu hipohlorhidrije, inflamacija neće zahvatiti kiselo-sekretornu korpusnu mukozu, i ovi pacijenti će razviti antralno-predominantni gastritis. U osoba sa genetski većom masom parijetalnih ćelija, u prisustvu antralno-predominantnog gastritisa, povećana sekrecija gastrina će dovesti do značajnog povećanja gastrične kisele sekrecije i nastanka ulceracije u duodenumu (slika 2) (22).
Slika 2. Mogući mehanizam koji determiniše ishod H. pylori infekcije
    Značaj genetskih faktora domaćina u određivanju ishoda H. pylori infekcije potkrepljuju podaci o većoj prevalenciji atrofije i hipohlorhidrije u rođaka pacijenata sa familijarnim GK (23). Azuma i saradnici (24) su ukazali na to da odsustvo DQA1*0102 alela može doprineti povećanoj osetljivosti na atrofiju i GK.
    Konačno, dijeta i faktori okoline kao što je deficit antioksidanata, unos nitrata i pušenje, mogu uticati na povećanje incidencije atrofije i GK u osoba kod kojih dolazi do hipohlorhidrije u odgovoru na H. pylori infekciju.
    Humano tkivo poseduje dva izvora antioksidanata: endogeni i dijetni antioksidanti. Tokom H. pylori infekcije, u inflamiranoj gastričnoj mukozi, endogeni antioksidanti, kao što je superoksid dizmutaza, katalaza i glutation peroksidaza, bivaju inaktivirani dejstvom slobodnih kiseoničnih radikala. U tim okolnostima, dodatak dijetnih antioksidanata, kao što je vitamin C, vitamin E i -karoten, može neutralisati slobodne kiseonične radikale (6).
    Prema pojedinim studijama, rizik od GK je 11 puta veći kod H. pylori pozitivnih pušača, u poređenju sa H. pylori negativnom kontrolnom grupom. Takođe, pušenje duvana i konzumiranje maslaca povećava rizik od nastanka intestionalne metaplazije - važnog intermedijarnog poremećaja na putu gastrične karcinogeneze (25).
Helicobacter pylori i gastrični limfom
    U fiziološkim uslovima limfno tkivo unutar mukoze (MALT) sreće se u Pejerovim pločama terminalnog ileuma, a solitarni limfoidni folikuli u kolonu i apendiksu. Uloga MALT-a je odbrana od antigena iz lumena creva i učešće u složenim mehanizmima oralne tolerancije na antigene hrane. MALT se u želucu može pojaviti samo u patološkim uslovima. U preko 90% slučajeva za pojavu MALT-a u želucu odgovorna je H. pylori infekcija. MALT se najčešće lokalizuje, kao i H. pylori, u antrumu želuca. H. pylori uzrokovani MALT predstavlja preteču MALT limfoma (26). MALT limfom može biti uzrokovan i H. heilmannii. Stolte i saradnici, na desetogodišnjem materijalu, nalaze MALT limfom u 0.66% slučajeva H. pylori gastritisa i u 1.47% slučajeva H. heilmannii gastritisa (27).
    Hronična H. pylori infekcija je udružena sa B-limfocitnom hiperplazijom i nastankom B-ćelijskih limfoidnih folikula sa germinativnim centrima u gastričnoj sluzokoži. Hronična antigena stimulacija dovodi do genetskih promena B limfocita, najčešće trizomije-3. Akumulirane genetske alteracije dovode do nekontrolisanog monoklonalnog bujanja promenjenih B limfocita i nastanka MALT limfoma, mada tačan mehanizam kojim H. pylori dovodi do nastanka MALT limfoma nije poznat. U pacijenata sa MALT limfomom često se nalaze hromozomske translokacije t(1;14), t(8;14) i t(11;l8), p16 delecija, reparacione greške u fenotipu (RER), mutacije onkogena, najčešće c-myc, bcl-10 i p53. MALT limfomi u želucu su B tipa i mogu biti niskog i visokog stepena maligniteta. Moguća je transformacija MALT limfoma niskog u limfome visokog stepena maligniteta, ali za ovu transformaciju H. pylori ne mora biti odgovoran, s obzirom na to da je niska učestalost H. pylori infekcije u odmaklom stadijumu limfoma visokog stepena maligniteta (28).
Limfomi koji nastaju iz gastričnog MALT-a pokazuju specifičnosti koje nisu prisutne u drugim tipovima limfoma. Oni rastu iz marginalne zone limfoidnih folikula i sadrže ćelije slične centrocitima. Limfoepitelna lezija mora biti prisutna za postavljanje histološke dijagnoze gastričnog MALT limfoma (29, 30). Polimeraza lančanom reakcijom (PCR) dokazuje se prisustvo monoklonalnih B ćelija. Međutim, klonalna B ćelijska populacija je prisutna u reaktivnom i neoplastičnom MALT-u, što ograničava vrednost PCR metode u evaluaciji gastričnih limfoidnih infiltrata (26, 31). Saxena i saradnici (32) nalaze da u reaktivnom MALT-u klonalna grupa ćelija je često udružena sa poliklonalnom grupom, ali to nije prisutno u dubljim presecima, za razliku od MALT limfoma, što predstavlja značajnu korist u razgraničenju reaktivnog od malignog procesa.
    Ispitivanja su pokazala da je vrlo mali procenat ćelija MALT limfoma podvrgnut apoptozi. Dokazana je visoka ekspresija antiapoptotičnog proteina Bcl-2 u ćelijama limfoma. Za detekciju Bcl-2 korišćena su monoklonalna antitela M887. Molekularni mehanizam ovih pojava nije za sada poznat. Moguću uzročnu ulogu može imati interakcija CD-40-liganda T ćelija i CD40 B ćelija (33). Smatra se da je ovaj intercelularni kontakt, posredovan CD40-ligand-receptor interakcijom, potreban za B ćelijsku proliferaciju zavisnu od prisustva neneoplastičnih T ćelija (34).
    Detekcija u gastričnoj sluzokoži regulatornih proteina ćelijskog ciklusa i smrti ćelija apoptozom, kao što je Cdc2/Cdk1 i ciklin B1, može pomoći u identifikaciji populacije pacijenata sa povećanim rizikom od razvoja MALT limfoma (35).
Ispitivanja su pokazala promene u ekspresiji hemokina u gastričnom MALT limfomu. Mazzucchelli i saradnici (36) su ispitivali hemokine BCA-1 i SLC u gastričnom tkivu. Visok nivo ekspresije BCA-1 i receptora CXCR5 je nađen u svim mukoznim limfoidnim agregatima i u tzv. mantle zoni MALT-a izazvanog H. pylori infekcijom. Folikularne dendritične ćelije i B limfociti su mogući izvor hemokina BCA-1, čija ekspresija nije moguća od strane T limfocita, makrofaga i CD1a (+) dendritičnih ćelija. Jaka ekspresija BCA-1 i CXCR5 je takođe detektovana u transformisanim B ćelijama gastričnog MALT limfoma. Suprotno tome, SLC je ograničen skoro isključivo na endotelne ćelije i izvan limfnog tkiva. Samo oskudna SLC ekspresija je nađena u marginalnoj zoni MALT folikula.
    Eradikacijom H. pylori infekcije postiže se u visokom procentu kompletna remisija MALT limfoma niskog stepena maligniteta. Stolte i saradnici (27), pregledom literaturnih podataka i sopstvenih rezultata, prikazali su da je H. pylori eradikacijom postignuta kompletna remisija MALT limfoma u 60-100% slučajeva (tabela 1). Relaps MALT limfoma niskog stepena maligniteta može se očekivati u 5% slučajeva godišnje.
    Tabela 1. Podaci o kompletnoj remisiji MALT limfoma niskog stepena maligniteta nakon eradikacije H. pylori infekcije
Ukoliko su prisutne genetske alteracije, kao što je translokacija t(11;18), onda gastrični MALT limfomi ne odgovaraju na eradikacionu terapiju (37). U individualnim slučajevima MALT limfoma visokog stepena maligniteta prikazana je kompletna remisija nakon eradikacije H. pylori, ali daljim ispitivanjima treba utvrditi u kolikom procentu se može očekivati kompletna remisija ovog tipa limfoma nakon eradikacije infekcije. Međutim, ne može se sa sigurnošću postaviti dijagnoza kompletne remisije limfoma, s obzirom da se PCR metodom nalaze u 45% ovih pacijenata monoklonalne B ćelije, koje potiču iz bazalnih limfatičnih agregata. Dalja ispitivanja su neophodna radi utvrđivanja stvarnog značaja monoklonalnosti B ćelija u ovim slučajevima (27).

 

1. Forman D. Helicobacter pylori and gastric cancer. Scand J Gastroenterol 1996; 31 (Suppl 215): 48-51.
2. Huang J-Q, Sridhar S, Chen Y, and Hunt RH. Meta-analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology 1998; 114: 1169-79.
3. Genta RM. Helicobacter pylori, inflammation, mucosal damage, and apoptosis: pathogenesis and definition of gastric atrophy. Gastroenterology 1997; 113 (Suppl 6):
51-5.
4. Asaka M, Takeda H, Sugiyama T, and Kato M. What role does Helicobacter pylori play in gastric cancer? Gastroenterology 1997; 113 (Suppl 6): 56-60.
5. Tabata H, Fuchigami T, Kobayashi H, et al. Helicobacter pylori and mucosal atrophy in patients with gastric cancer: a special study regarding the methods for detecting Helicobacter pylori. Dig Dis Sci 1999; 44: 2027-34.
6. Zhang ZW and Farthing MJG. Helicobacter pylori in gastric malignancy: role of oxidants, antioxidants and other co-factors. In: Hunt RH and Tytgat GNJ. Helicobacter pylori - basic mechanisms to clinical cure 2000. Dordrecht. Kluwer Academic 2000: 513-24.
7. Hahm KB, Lee KJ, Kim JH, Cho SW, and Chung MH. Helicobacter pylori infection, oxidative DNA damage, gastric carcinogenesis, and reversibility by rebamipide. Dig Dis Sci 1998; 43: 72-7.
8. Fraser AG, Woollard GA. Gastric juice ascorbic acid is related to Helicobacter pylori infection but not ethnicity. J Gastroenterol Hepatol 1999; 14: 1070-3.
9. Rokkas T, Liatsos C, Karameris A, et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) immunostaining in Helicobacter pylori infection: Impact of eradication. Pathol Oncol Res 1999; 5: 304-8.
10. Baldini L, Pretolani S, Bonvicini F, et al. Effect of Helicobacter pylori infection, age and epithelial cell turnover in a general population at high risk for gastric cancer. Panminerva Med 1999; 41: 187-92.
11. Peek RM, Blaser MJ, Mays DJ, et al. Helicobacter pylori strain-specific genotypes and modulation of the gastric epithelial cell cycle. Cancer Res 1999; 59: 6124-31.
12. Ricci V, Sommi P, Cova R, et al. Na+, K+-ATPase of gastric cells. A target of Helicobacter pylori cytotoxic activity. FEBS Lett 1993; 334: 158-60.
13. Sakai T, Aoyama N, Satonaka K, et al. HLA-DQB1 locus and the development of atrophic gastritis with Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol 1999; 34 (Suppl 11): 24-7.
14. Romano M, Ricci V, Memoli A, et al. Helicobacter pylori up-regulates cyclooxygenase-2 mRNA expression and prostaglandin E2 synthesis in MKN 28 gastric mucosal cells in vitro. J Biol Chem 1998; 273: 28560-3.
15. Chan FKL, To KF, Ng YP. Expression and cellular localization of COX-1 and -2 in Helicobacter pylori gastritis. Alimen Pharmacol Ther 2001; 15: 187-193.
16. Murata H, Kawano S, Tsuji S, et al. Cyclooxygenase-2 overexpression enhances lymphatic invasion and metastasis in human gastric carcinoma. Am J Gastroenterol 1999; 94: 451-5.
17. Webb PM, Crabtree JE, Forman D, and The Eurogast Study Group. Gastric cancer, cytotoxin-associated gene A-positive Helicobacter pylori, and serum pepsinogens: an international study. Gastroenterology 1999; 116: 269-76.
18. Brenner H, Bode G, and Boeing H. Helicobacter pylori infection among offspring of patients with stomach cancer. Gastroenterology 2000; 118: 31-5.
19. Yamaoka Y, El-Zimaity HMT, Gutierrez O, et al. Relationship between the cagA 3' repeat region of Helicobacter pylori, gastric histology, and susceptibility to low pH. Gastroenterology 1999; 117: 342-9.
20. Miehlke S, Genta RM, Graham DY, Go MF. Molecular relationships of Helicobacter pylori strains in a family with gastroduodenal disease. Am J Gastroenterol 1999; 94:
364-8.
21. Iaquinto G, Todisco A, Giardullo N, et al. Antibody response to Helicobacter pylori cagA and heat-shock proteins in determing the risk of gastric cancer development. Digest Liver Dis 2000; 32: 378-83.
22. McColl KEL and El-Omar E. Mechanisms involved in the development of hypochlorhydria and pangastritis in Helicobacter pylori infection. In: Hunt RH and Tytgat GNJ. Helicobacter pylori - basic mechanisms to clinical cure 2000. Dordrecht. Kluwer Academic 2000: 373-84.
23. El-Omar EM and Malfertheiner P. Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Curr Opin Gastroenterol 2001; 17 (Suppl 1): 24-7.
24. Azuma T, Ito S, Sato F, et al. The role of the HLA-DQA1 gene in resistance to atrophic gastritis and gastric adenocarcinoma induced by Helicobacter pylori infection. Cancer 1998; 82: 1013-8.
25. Russo A, Maconi G, Spinelli P, et al. Effect of lifestyle, smoking, and diet on development of intestinal metaplasia in H. pylori-positive subjects. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1402-8.
26. Thiede C, Morgner A, Alpen B, et al. What role does Helicobacter pylori eradication play in gastric MALT and gastric MALT lymphoma. Gastroenterology 1997; 113 (Suppl 6): 61-4.
27. Stolte M, Morgner A, Alpen B, et al. Evaluation of the long-term outcame of Helicobacter pylori-related gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma. In: Hunt RH and Tytgat GNJ. Helicobacter pylori - basic mechanisms to clinical cure 2000. Dordrecht. Kluwer Academic 2000: 541-8.
28. Nardini E, Aiello A, Giardini R, et al. Detection of aberrant isotype switch recombination in low-grade and high-grade gastric MALT lymphomas. Blood 2000; 95: 1032-8.
29. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: 575-7.
30. Rudolph B, Bayerdörffer E, Ritter M, et al. Is the polymerase chain reaction or cure of Helicobacter pylori infection of help in the differential diagnosis of early gastric mucosa-associated lymphatic tissue lymphoma? J Clin Oncol 1997; 15: 1104-9.
31. Savio A, Franzin G, Wotherspoon AC, et al. Diagnosis and posttreatment follow-up of Helicobacter pylori-positive gastric lymphoma and mucosa-associated lymphoid tissue: histology, polymerase chain reaction, or both? Blood 1996; 87: 1255-60.
32. Saxena A, Moshynska O, Kanthan R, Bhutani M, Maksymiuk AW, Lukie BE. Distinct B-cell clonal bands in Helicobacter pylori gastritis with lymphoid hyperplasia. J Pathol 2000; 190: 47-54.
33. Wotherspoon AC, Pan LX, Diss TC, Isaacson PG. A genotypic study of low grade B-cell lymphomas, including lymphomas of mucosa associated lymphoid tissue (MALT). J Pathol 1990; 162: 135-40.
34. Dixon MF. Commentary: Role of Helicobacter pylori on gastric mucosal damage, gastric cancer, and gastric MALT lymphoma. Gastroenterology 1997; 113 (Suppl 6): 65-6.
35. Banerjee SK, Weston AP, Zoubine MN, Campbell DR, Cherian R. Expression of cdc2 and cyclin B1 in Helicobacter pylori-associated gastric MALT and MALT lymphoma: relationship to cell death, proliferation, and transformation. Am J Pathol 2000; 156: 217-25.
36. Mazzucchelli L, Blaser A, Kappeler A, et al. BCA-1 is highly expressed in Helicobacter pylori-induced mucosa-associated lymphoid tissue and gastric lymphoma. J Clin Invest 1999; 104: 49-54.
37. Ming-Qing D. Molecular biology of gastric MALT lymphoma. In: Surgical Pathology update 2001, by Hauptmann S and Sobrinho-Simoes M. ABW. Wissenschaftsvereag 2001; 423.
 

Adresa autora: Dr sci.Saša Grgov, Svetozara Markovića 116, 16000 Leskovac, tel. 251244 (744), 244-972, E-mail: grgovŽptt.yu

povratak na sadržaj